Computationeel bioloog Harmen Bussemaker lost problemen liever op door helemaal opnieuw te beginnen. Op de NBIC-conferentie van 2012 liet hij zien hoe hij DNA-eiwitinteracties onderzoekt.

Harmen Bussemaker (foto door Thijs Rooimans).
Dertig jaar geleden, kort nadat de eerste kristalstructuur van een DNA-eiwitcomplex werd gepubliceerd, geloofden biologen dat DNA-eiwitbinding snel zou worden begrepen. Met elke nieuwe gepubliceerde structuur werd het echter duidelijker dat de code niet eenvoudig was. In plaats daarvan werd eiwit-DNA-herkenning een van de ‘mysteries’ van de moderne biologie. Tegenwoordig is er reden voor hernieuwd optimisme over het kraken van de code, gelooft Harmen Bussemaker. “Er zijn nu zoveel meer gegevens beschikbaar, zelfs vergeleken met slechts vijf jaar geleden. Niet alleen microarray-gegevens, maar ook high-throughput sequencing-gegevens. Het beeld wordt veel, veel scherper. Ik ben behoorlijk optimistisch dat deze Heilige Graal kan worden gevonden.”

Hox-eiwitfamilie
Bussemakers optimisme is deels gebaseerd op zijn eigen werk, met name een recente studie naar de binding van zogenaamde Hox-eiwitten aan DNA (Cell, december 2011). Bij Drosophila controleren acht verschillende Hox-eiwitten de ontwikkeling van alle verschillende weefsels en garanderen zo een correcte morfologie. Genetische mutaties hebben dramatische gevolgen die uniek zijn voor elk HOX-gen: een extra set vleugels voor Ultrabithorax, een poot die uit de kop groeit voor Antennapedia. “Onze hypothese is dat de vorming van eiwitcomplexen de bindingsspecificiteiten aanzienlijk kan wijzigen.” Bussemaker en collega’s deden een beroep op enorme experimentele en computationele kracht om de hypothese te onderzoeken. In het geval van de Drosophila Hox-eiwitten bleek dat individuele leden van de Hox-eiwitfamilie nieuwe DNA-herkenningseigenschappen verwerven bij het binden van de cofactor Extradenticle. Bussemaker: “Andere transcriptiefactoren gebruiken ongetwijfeld vergelijkbare strategieën.”

Juiste vragen
DNA-bindende eiwitten, en met name transcriptiefactoren, hebben Bussemakers speciale aandacht. Waarom? “Ze zijn de middle-managers van de celbiologie. Transcriptiefactoren brengen dingen in beweging; ze instrueren veel genen tegelijkertijd. Ze zijn de knooppunten in het netwerk, wat ook betekent dat ze belangrijke doelen zijn voor medicijnen.”

Bussemaker is opgeleid als natuurkundige, maar stapte over naar bioinformatica vanwege de vele intrigerende vragen in de biologie. De essentie van een goede computationele bioloog is ook het stellen van de juiste vragen, zegt Bussemaker. “Het creatieve proces is het belangrijkste. Ik doe graag een stap terug en begin na te denken over ‘Wat is de echte vraag?’ Een probleem vanaf nul oplossen creëert echte innovaties en de optimale oplossing.”

Harmen Bussemaker is universitair hoofddocent aan de afdeling Biologische Wetenschappen van Columbia University in New York City en een kernfaculteitslid van Columbia’s Centre for Computational Biology and Bioinformatics. Hij gaf een keynote lezing getiteld ‘Dissecting transcription factor networks using high-throughput sequencing and quantitative genetics’. Een uitgebreid interview met Harmen Bussemaker zal worden gepubliceerd in de editie van november 2012 van Interface.

Auteur: Marga van Zundert