Recente ontwikkelingen in massaal parallel DNA-sequencing maken het mogelijk om structurele variatie in genomen te identificeren. Kennis van genomische structurele variatie is essentieel voor het begrijpen van de evolutie van tumoren, zegt Jan Korbel.

Jan Korbel (Fotografie Thijs Rooimans)
Structurele variaties (SV), waaronder varianten met een kopie-aantal, inversies en translocaties, zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de genetische variatie in het menselijk genoom. De groep van Korbel ontwikkelde onlangs next-generation DNA-sequencing-gebaseerde benaderingen (paired-end mapping, split-read-analyse en read-depth-analyse) voor het identificeren van SV’s en het ontleden van de impact van SV’s op ziektemechanismen, waaronder carcinogenese. “Die verschillende benaderingen zijn cruciaal bij de interpretatie van next-generation sequencing-gegevens”, benadrukt Korbel.
De technieken worden gebruikt om een ​​SV-kaart met hoge resolutie en op populatieschaal te construeren voor het 1000 Genomes Project. Korbel legt uit: “De SV-kaart op basis van het genoom van meer dan tweeduizend individuen zal het mogelijk maken om mutatiehotspots in het menselijk genoom af te bakenen en inzicht te bieden in de functionele impact en de mechanistische oorsprong van SV’s.”

Genomische herschikkingen

De groep van Korbel richt zich op het ontrafelen van de mechanismen van het ontstaan ​​van verschillende soorten kanker. Een van de soorten kanker die ze onderzoeken is pediatrisch medullablastoom, de meest voorkomende kwaadaardige hersentumor bij kinderen. Tot nu toe werd gedacht dat genomische herschikkingen geleidelijk plaatsvinden tijdens de ontwikkeling van de tumor, wat jaren kan duren. Bij medullablastomen bij kinderen worden slechts enkele puntmutaties vaak waargenomen, en daarom was het de vraag hoe deze paar mutaties tot kanker konden leiden.
Onlangs ontdekten Korbel en zijn collega’s dat enorme, complexe chromosoomherschikkingen voorkomen bij patiënten met medullablastomen die een kiemlijnmutatie hadden in het p53-tumorsuppressorgen. Met behulp van in silico-modellen concludeerden de onderzoekers dat de enorme herschikkingen hoogstwaarschijnlijk plaatsvonden in een enkele moleculaire gebeurtenis, chromothripsis genoemd. Dit omvat vermoedelijk honderden breuken op een enkel chromosoom, die vervolgens aan elkaar worden gehecht door de DNA-reparatiemachinerie.

Belangrijke schakels

Chromothripsis leidt doorgaans tot oncogenamplificatie in deze medulloblastomen. “We weten niet hoe de p53-mutatie tot chromothripsis leidt, maar het is duidelijk dat beide causaal met elkaar verbonden zijn”, zegt Korbel. “Ook bij een ander type kanker, acute myeloïde leukemie, vonden we een verband tussen chromothripsis en p53-mutaties.”
Korbel benadrukt de klinische relevantie van deze ontdekking. “Mensen of families met de p53-mutaties lopen een hoog risico om kanker te ontwikkelen. Momenteel is de meest effectieve behandeling regelmatige screening op kanker. Als tumoren vroeg worden ontdekt, vóór uitzaaiingen, hebben patiënten een aanzienlijk grotere kans om te overleven.”

De onderzoeksgroep van Jan Korbel bij het European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg combineert experimentele en computationele benaderingen voor het bestuderen van genoomdynamiek, evolutie en structurele variatie. Op NBIC2012 gaf hij een keynote lezing getiteld ‘Genomic structural variation in the germline and in cancer’.

Auteur: Lilian Vermeer